Рост ребенка требует большого количества дополнительной крови — примерно на 20% больше эритроцитов к концу 9 месяца — для поддержки развивающегося плода и плаценты, которая его питает. Это увеличение частично контролируется гормонами, но исследователи до сих пор не знают точно, как люди и другие млекопитающие увеличивают поставку.
Исследовательская группа в своей публикации в Science предлагает удивительное объяснение: беременность пробуждает древние вирусоподобные элементы в геномах млекопитающих, запуская иммунный ответ, который запускает выработку крови. Результаты, основанные на генетическом анализе стволовых клеток мышей и людей, указывают на еще одну полезную роль последовательностей ДНК, которые когда-то считались не имеющими полезной функции.
«Это действительно революционное открытие», — говорит Гюнтер Вагнер, эволюционный репродуктивный биолог из Йельского университета, который не принимал участия в работе. Хотя исследователи давно знали об этих вирусоподобных последовательностях, также известных как транспозоны или прыгающие гены, новое исследование предполагает, что они были использованы организмом для запуска воспаления как способа управления физиологической функцией, добавляет он. «Это на самом деле довольно захватывающая перспектива».
Транспозоны — это генетические последовательности, которые могут копировать и вставлять себя, и они составляют почти половину человеческого генома. Хотя большинство из них были инактивированы в различные моменты истории млекопитающих, некоторые продолжали прыгать, создавая большие области повторяющихся последовательностей и мутаций, которые иногда вредны, когда сайты вставки находятся в человеческих генах. Транспозоны — это далеко не «мусорная ДНК», пренебрежительное описание, которое биологи пытались искоренить в течение многих лет. Теперь они связаны с регуляцией экспрессии генов, генерацией нового генетического разнообразия и, возможно, даже с эмбриональным развитием.
Команда, стоящая за открытием беременности, не ставила перед собой задачу изучать транспозоны. Биолог, занимающийся стволовыми клетками, Шон Моррисон, директор Научно-исследовательского института детского медицинского центра в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета, и его коллеги продолжили свою более раннюю работу, показав, что эстроген, уровень которого повышается во время беременности, запускает деление стволовых клеток в селезенке и их превращение в эритроциты. Чтобы копнуть глубже, соавтор исследования Джулия Фан, аспирантка в лаборатории Моррисона, сравнивала экспрессию генов в стволовых клетках крови беременных и небеременных мышей.
В своем анализе Фан решила не исключать активность транспозонов — стандартный шаг во многих исследованиях. «Это было невероятно удачно», — говорит Моррисон, потому что она обнаружила «массовую активацию» подмножества прыгающих генов, известных как ретротранспозоны, в кроветворных клетках селезенки и, в меньшей степени, в костном мозге, где обычно вырабатывается кровь. «Это подняло вопрос… могут ли [ретротранспозоны] на самом деле что-то делать в этих клетках?» — говорит Моррисон.
Команда обнаружила, что стволовые клетки реагировали на взрыв ретротранспозонов, включая ключевые белки, участвующие в противовирусных иммунных реакциях, что, в свою очередь, заставляло эти клетки размножаться и, в некоторых случаях, превращаться в эритроциты. Мыши, у которых были изменены ключевые иммунные гены, не показали такого резкого увеличения количества эритроцитов во время беременности, как и животные, которых лечили препаратами, известными как ингибиторы обратной транскриптазы, которые блокируют фермент, используемый ретротранспозонами для копирования и вставки самих себя.
Обращаясь к людям, команда проанализировала стволовые клетки, присутствующие в образцах крови примерно дюжины беременных женщин, обнаружив, что они, как правило, имеют более высокую активность ретротранспозонов по сравнению с клетками людей, не вынашивающих ребенка. Когда исследователи изучили кровь шести беременных женщин, принимавших ингибиторы обратной транскриптазы для лечения ВИЧ, которые используют тот же фермент, что и ретротранспозоны, они обнаружили, что у этих людей наблюдалось падение уровня гемоглобина во время беременности, и все они стали анемичными. Результаты указывают на новый драйвер выработки эритроцитов и возможную причину анемии у некоторых людей, говорит Сант-Рейн Пасрича, гематолог и молекулярный биолог из Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл, который не принимал участия в работе. Однако он предупреждает: «Другим будет важно повторить и подтвердить эти результаты в различных клинических условиях», прежде чем их можно будет применить в медицинских условиях.
Соавтор исследования Альпаслан Тасдоган, дерматолог из университетской больницы Эссена, планирует провести более масштабное клиническое исследование, чтобы узнать больше об изменениях ретротранспозонов во время беременности и о том, как помочь людям, страдающим анемией. «Ретротранспозоны появляются сразу после того, как женщины беременеют? Или они появляются позже? … Этого никто на самом деле не знает».
Пока неясно, что именно в период беременности пробуждает транспозоны человека, говорит Паоло Мита, молекулярный биолог из NYU Langone Health, который не принимал участия в работе. Одна подсказка может исходить из того, как упакована ДНК в стволовых клетках крови, которая изменилась, когда мыши забеременели или получили лечение эстрогеном, показали исследователи. Многократное взятие больших объемов крови у небеременных мышей также пробуждало ретротранспозоны в стволовых клетках крови, что указывает на то, что беременность не является единственным триггером.
Несколько исследователей заявили, что удивительно, что беременные млекопитающие эволюционировали, полагаясь на активность ретротранспозонов, которые, в конце концов, могут вызывать мутации в клетках-хозяевах. Моррисон предполагает, что организм может каким-то образом блокировать эти вирусоподобные последовательности от повторного встраивания в ДНК человека или активировать ретротранспозоны только в некоторых стволовых клетках.
Какими бы ни были конкретные механизмы, Моррисон и Тасдоган подозревают, что эти элементы играют полезную роль не только в крови, но и могут быть основными факторами, способствующими образованию тканей по всему телу — эта идея уже изучается другими исследовательскими группами. Моррисон призывает ученых не игнорировать прыгающие гены в своих анализах. «Я думаю, что они обнаружат, что ретротранспозоны также «включаются» в других типах стволовых клеток».
