Новое исследование Чикагского университета показывает, что альтернативный сплайсинг играет гораздо большую роль, чем предполагалось, в контроле экспрессии генов.
Альтернативный сплайсинг — это генетический процесс, при котором различные сегменты генов удаляются, а оставшиеся части соединяются вместе во время транскрипции в информационную РНК (мРНК). Этот механизм увеличивает разнообразие белков, которые могут быть получены из генов, путем сборки участков генетического кода в различные комбинации. Считается, что это повышает биологическую сложность, позволяя генам производить различные версии белков или изоформы белков для множества различных применений.
Новое исследование Чикагского университета предполагает, что альтернативный сплайсинг может иметь даже большее влияние на биологию, чем просто создание новых изоформ белка. Исследование, опубликованное на этой неделе в Nature Genetics, показывает, что наибольшее влияние альтернативного сплайсинга может быть связано с его ролью в регулировании уровней экспрессии генов.
Исследовательская группа под руководством Янга Ли, Бенджамина Фэра и Карлоса Буэн Абада Наджара, проанализировала большие наборы геномных данных, охватывающих различные стадии от ранней транскрипции до момента, когда транскрипты РНК уничтожаются клеткой. Они увидели, что клетки производили в три раза больше «непродуктивных» транскриптов — молекул РНК с ошибками или неожиданными конфигурациями — чем при анализе только стационарной, готовой РНК.
Непродуктивные транскрипты быстро разрушаются клеточным процессом, называемым бессмысленно-опосредованным распадом (NMD). Команда Ли подсчитала, что в среднем около 15% запущенных транскриптов почти немедленно разрушаются NMD; когда они рассмотрели гены с низким уровнем экспрессии, это число возросло до 50%.
«Мы думали, что это огромный прорыв», — сказал Ли. «Уже кажется расточительством деградировать 15% транскриптов мРНК, но никто бы не подумал, что клетка транскрибирует так много и сразу избавляется от ошибок, по-видимому, без всякой цели».
Почему клетка запускает свой генетический производственный аппарат, чтобы немедленно уничтожить от 15 до 50% своего продукта? И почему транскрипция изначально делает так много ошибок?
«Мы думаем, это потому, что NMD очень эффективен», — сказал Ли. «Клетка может позволить себе совершать ошибки, не повреждая вещи, поэтому нет селективного давления, заставляющего делать меньше ошибок».
Но Ли подозревал, что должна быть и какая-то цель для такого распространенного явления. Его команда провела исследование ассоциаций по всему геному (GWAS), чтобы сравнить уровни экспрессии генов в разных клеточных линиях. Они обнаружили много вариаций в генетических локациях, которые, как известно, влияют на уровень непродуктивного сплайсинга. Эти локусы были так же часто связаны с различиями в генетической экспрессии, вызванными NMD, как и с различиями в производстве множественных изоформ белка.
Ли считает, что клетки иногда намеренно выбирают транскрипты, обреченные на NMD, чтобы снизить уровни экспрессии. Если зарождающаяся РНК разрушается до того, как она полностью транскрибируется, она никогда не будет производить белки для выполнения биологических функций. Это эффективно заглушает гены, как удаление черновика электронного письма до того, как его автор сможет нажать «отправить».
«Мы обнаружили, что генетические вариации, которые увеличивают непродуктивный сплайсинг, часто снижают уровень экспрессии генов», — сказал Ли. «Это показывает, что этот механизм должен иметь некоторое влияние на экспрессию, поскольку он так широко распространен».
Команда обнаружила, что многие варианты, связанные со сложными заболеваниями, также связаны с более непродуктивным сплайсингом и сниженной экспрессией генов. Поэтому они считают, что лучшее понимание его влияния может помочь разработать новые методы лечения, которые используют альтернативный процесс сплайсинга-NMD. Молекулы лекарств могут быть разработаны для уменьшения количества непродуктивного сплайсинга и, таким образом, увеличения экспрессии генов. Один одобренный препарат для спинальной мышечной атрофии уже использует этот подход для восстановления отключаемых белков. Другой подход может заключаться в увеличении процесса NMD для снижения экспрессии, например, в генах свирепствующего рака.
«Мы думаем, что можем нацеливаться на множество генов, потому что теперь мы знаем, насколько этот процесс происходит», — сказал Ли. «Раньше люди думали, что альтернативный сплайсинг — это в основном способ сделать организм более сложным, генерируя различные версии белков. Теперь мы показываем, что это может быть не самой важной его функцией. Это может быть просто контроль экспрессии генов».
