Инновационный молекулярный процесс «разрезания и сшивания», разработанный учеными из Университета Данди, позволил разработать исследовательский инструмент, который ускорит разработку лекарств для заболеваний, для которых не существует других вариантов лечения, включая рак. Эта новаторская работа была опубликована в журнале Nature Communications.
Эксперты из Центра целенаправленной деградации белков при Университете создали на заказ новую версию белка, который обычно захватывается молекулами, известными как «деградаторы белков». Процесс удаляет нежелательные части белка, прежде чем оставшиеся части будут сшиты вместе, что позволяет исследователям изолировать белок и работать с ним более эффективно в лаборатории.
Деградаторы белков возвещают революцию в открытии лекарств, более 50 препаратов этого типа в настоящее время проходят клинические испытания. Эти типы молекул работают принципиально иначе, чем обычные лекарства.
Вместо того, чтобы просто блокировать болезнетворные белки, деградирующие препараты привлекают или захватывают их, чтобы они прикрепились к важному белку, называемому убиквитин E3-лигазой, который работает как часть клеточного механизма переработки белков. Это привлечение имеет основополагающее значение для того, как работает препарат, и приводит к разрушению болезнетворного белка и его полному удалению изнутри клетки.
Большинство лекарств, которые в настоящее время назначаются пациентам и действуют таким образом, захватывают одну лигазу E3, называемую цереблоном (CRBN). До сих пор подходы к разработке более безопасных и более лекарственных молекул и понимание того, как они привлекают болезнетворные белки к CRBN, были медленными и неэффективными.
Однако команда из Данди под руководством структурных биологов Алены Круповой и Дэвида Золлмана в группе профессора Алессио Чулли разработала оригинальный подход к разработке нового варианта белка, который они назвали «CRBN-midi».
Это включает удаление нежелательных частей белка и сшивание оставшихся частей вместе. Это улучшает возможность изолировать белок и работать с ним в лаборатории.
«Наш вариант белка CRBN более растворим и легче кристаллизуется, чем исходный белок, при этом ведя себя близко к нему и сохраняя его биологические характеристики», - сказала Крупова. «Это делает его весьма подходящим для многих экспериментов и процессов, которые сегодня широко используются в области направленной деградации белков».
«Поскольку TPD произвел революцию в мире разработки лекарств, этот прорыв еще больше поможет ускорить создание новых препаратов-деградаторов, которые действуют через этот белок, что в конечном итоге принесет пользу пациентам, живущим с некоторыми из самых острых проблем со здоровьем нашего времени», - добавил соавтор исследования Золлман.
«Мы сделали наш реагент CRBN-midi широко доступным для научного сообщества без каких-либо ограничений и условий через портал Addgene . Он уже стал очень популярным с тех пор, как мы впервые представили его в виде препринта в январе 2024 года», — сказал профессор Чиулли. «Многие исследовательские группы по всему миру, в том числе из академических кругов и биофармацевтической промышленности, уже используют его в своих программах исследований и разработки лекарственных препаратов».
