Группа ученых из Университета Монаша расшифровала структуру белка, известного как «LYCHOS», который может обнаруживать и регулировать рост клеток, определяя уровень холестерина в организме.
Человеческие клетки нуждаются в холестерине для здорового роста, но взаимодействие клеток и холестерина представляет собой тонкий баланс. Когда рост клеток становится ненормальным, он может быстро стать движущей силой многих видов рака, неврологических расстройств и других заболеваний.
В своей статье, опубликованной в журнале Nature, команда Монаша впервые использовала криоэлектронную микроскопию (криоЭМ), чтобы определить трехмерную структуру LYCHOS и показать, что это уникальный гибрид клеточного транспортера, обычно встречающегося у растений (но не у людей), и рецептора, сопряженного с G-белком (GPCR).
GPCR и растительный транспортер работают вместе, распознавая холестерин и регулируя рост клеток, что делает LYCHOS новой интересной мишенью для лекарственных препаратов при заболеваниях, вызванных аномальным ростом клеток, которые могут привести к образованию раковых опухолей и неврологической дисфункции.
Соавтор исследования Эндрю Эллисдон, возглавляющий лабораторию структурной биологии сигнализации и рака в Институте биомедицинских открытий Монаша (BDI), сказал, что команда была одновременно взволнована и удивлена своими открытиями.
«Недавно было обнаружено, что LYCHOS функционирует как сенсор холестерина и способствует регуляции роста клеток и метаболизму путем активации особого белкового комплекса, называемого mTORC1», — сказал Эллисдон. «Однако структура и механизм LYCHOS остаются неясными, что затрудняет его потенциал в качестве лекарственной мишени. К нашему большому удивлению, наши крио-ЭМ исследования показали, что человеческий LYCHOS представляет собой гибрид GPCR и «PIN-FORMED» (PIN) транспортера, обычно связанного с царством растений и ранее не считавшегося существующим у людей».
«Подобно процессу, при котором растения двигают стебли и листья к свету, чтобы получить максимум энергии для фотосинтеза, растительный транспортер LYCHOS помогает клеткам человека чувствовать, когда холестерина достаточно для начала роста», - добавил он.
Мишель Холлс, руководитель лаборатории пространственной организации сигнализации в Институте фармацевтических наук Монаша (MIPS) и соавтор исследования, заявила, что исследование прокладывает путь к созданию новых лекарственных препаратов.
«Крио-ЭМ произвела революцию в разработке лекарственных препаратов, позволив исследователям определять трехмерную структуру молекул, которые ранее было слишком сложно наблюдать. Эта передовая технология предоставила нам и исследователям лекарственных препаратов по всему миру точное структурное описание важнейшей роли LYCHOS как сенсора и регулятора холестерина», — сказала Холлс. «Более того, LYCHOS является необычным примером GPCR, работающего как меньшая часть большого белка в клеточной мембране. Это открытие расширяет наши знания о GPCR, показывая, что их также можно комбинировать с другими мембранными белками, такими как транспортеры, для создания гибридов GPCR».
«В совокупности новая структурная информация о LYCHOS открывает совершенно новый мир для препаратов, предназначенных для блокирования аномального роста клеток и борьбы с такими вещами, как рост и распространение опухолей или нарушение метаболизма холестерина, приводящее к неврологическим заболеваниям», — заключила она.
Неотъемлемой частью исследовательской группы являются первые авторы исследования Чарльз Бейли-Джонс и Крис Лаптон, оба из Monash BDI.
«Мы с нетерпением ждем продолжения изучения LYCHOS — удивительного белка с огромным потенциалом, который может открыть новые возможности для лечения заболеваний, вызванных аномальным ростом клеток», — сказал Бейли-Джонс.
«Что касается следующих шагов, мы сосредоточимся на изучении того, как мы можем разработать новый класс ингибиторов роста клеток, предназначенных для блокирования активности LYCHOS до того, как она успеет вызвать заболевание», — заключил Лаптон.
