Ученые во главе с командой из Медицинской школы Университета Дьюка совершили прорыв в понимании механизмов, влияющих на рост и развитие раковых клеток. В статье, опубликованной в Journal of Clinical Investigation, исследователи освещают ранее скрытую роль нового фермента, называемого доменом гидроксилазы жирных кислот, содержащим 2 (FAXDC2), раскрывая его ключевую роль в синтезе холестерина и прогрессировании рака.
В исследовании подробно описан каскад молекулярных событий, начиная с подавления FAXDC2 и заканчивая нарушением нормального синтеза холестерина и изменением судьбы рака, подчеркивая потенциальную уязвимость раковых клеток, которые могут быть нацелены на терапевтическое вмешательство.
«Наше путешествие в клеточные драйверы рака началось с изучения сигнального пути Wnt, ключевого игрока в росте и развитии клеток», — объяснила доцент Бабита Мадан, первый автор исследования из Программы биологии рака и стволовых клеток (CSCB) Университета Дьюка.
«Именно во время этих исследований мы наткнулись на фермент FAXDC2, который стал центральной фигурой в контроле рака и стволовых клеток. Наше открытие предполагает, что активность FAXDC2, или ее подавление, имеет глубокие последствия для клеточного роста и дифференцировки, рисуя сложную картину взаимосвязи между биологией рака и синтезом холестерина».
Исследование началось с глубокого погружения в сигнальный путь Wnt, известный своей важнейшей ролью в регуляции роста как нормальных, так и раковых клеток. Передача сигналов Wnt является ключевым сигнальным путем, который регулирует рост и развитие и поддерживает клетки мозга, кожи, волос и кишечника.
Тем не менее, гиперактивная передача сигналов Wnt, присутствующая в моделях рака, использованных в исследовании, ухудшает дифференцировку клеток и удерживает рак в состоянии, подобном стволовым клеткам. Эти недифференцированные раковые стволовые клетки быстро и бесконтрольно размножаются, способствуя более быстрому прогрессированию опухоли, и устойчивы к противораковой терапии.
Исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Университета Дьюка, выявило ключевую, но ранее неизвестную роль фермента под названием FAXDC2, который подавляется при раковых опухолях с гиперактивной передачей сигналов Wnt. FAXDC2 регулирует выработку холестерина и клеточных сигнальных молекул, а его подавление вызывает аномальный рост клеток. Восстановление функции FAXDC2 потенциально может нормализовать поведение клеток при этих видах рака.
Используя передовые геномные технологии для разгадки этого сложного биологического процесса, ученые обратили внимание на фермент FAXDC2, когда обнаружили, что его уровень резко увеличился после того, как модели рака поджелудочной железы были обработаны ингибитором Wnt, произведенным в Сингапуре, ETC-159.
Углубленный анализ образцов тканей колоректального рака подтвердил этот вывод, показав последовательную картину подавления FAXDC2 и последующего накопления предшественников холестерина, включая строительный блок холестерина, называемый лофенолом. Чем ниже экспрессия FAXDC2, тем выше уровень лофенола.
«FAXDC2 — это ранее неизвестный фермент, который помогает вырабатывать холестерин из предшественника лофенола. Важно отметить, что количество FAXDC2 в клетках влияет на количество лофенола», — объясняет профессор Дэвид Виршуп, директор программы CSCB и старший автор исследования.
«Лофенол, по-видимому, модулирует активность пути дифференцировки, и, следовательно, мы считаем, что он помогает поддерживать раковые клетки в состоянии, более похожем на состояние стволовых клеток».
Профессор Виршуп подчеркнул более широкие последствия этих открытий, сказав: «Это исследование дает захватывающий взгляд на молекулярный механизм раковых клеток. Роль FAXDC2 в регуляции синтеза холестерина открывает новые пути для будущих методов лечения. Понимание этих сложных механизмов прокладывает путь к инновационным подходам к борьбе с раком, подчеркивая важность промежуточных продуктов биосинтеза холестерина как важных сигнальных молекул и потенциальных лекарств».
Открытие роли FAXDC2 в биологии рака знаменует собой только начало более долгого научного пути. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять, как подавление FAXDC2 и, как следствие, изменения в метаболизме холестерина могут быть использованы для разработки новых методов лечения рака.
Исследовательская группа заинтересована в изучении терапевтического потенциала таргетирования FAXDC2 в лечении рака, рассматривая его как возможное направление для разработки лекарств, которые могли бы ингибировать рост рака, модулируя пути синтеза холестерина.
Кроме того, полученные результаты стимулируют интерес к профилактическим стратегиям, которые могут снизить риск развития рака за счет поддержания баланса предшественников холестерина в организме. Понимание триггеров, которые приводят к подавлению FAXDC2 в раковых клетках, может проложить путь к новым методологиям профилактики, потенциально давая новую надежду в борьбе с раком.
«Эти результаты перекликаются с нашей непоколебимой приверженностью улучшению ухода за пациентами с помощью ключевых открытий», — прокомментировал профессор Патрик Тан, старший заместитель декана по исследованиям в Университете Дьюка.
«Предстоящий путь включает в себя тщательные исследования и сотрудничество в различных дисциплинах, все это направлено на то, чтобы превратить эти фундаментальные идеи в ощутимые медицинские прорывы, которые в один прекрасный день могут изменить стратегии лечения и профилактики рака».
