Согласно новому исследованию, проведенному учеными из Weill Cornell Medicine, новая доклиническая модель предлагает уникальную платформу для изучения процесса болезни Паркинсона и предлагает относительно простой метод выявления заболевания у людей.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, ученые продемонстрировали, что отключение ключевого компонента, участвующего в транспорте белков в светочувствительных палочках мышей, приводит к накоплению в сетчатке агрегатов белка, называемого альфа-синуклеином, который обнаруживается у пациентов с болезнью Паркинсона.
«Это действительно уникальная модель, включающая патологию, которая больше похожа на болезнь Паркинсона у человека, чем на то, что мы наблюдаем у других моделей мышей», — сказала ведущий автор исследования профессор Чинг-Хва Сунг.
Болезнь Паркинсона, второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера, поражает около миллиона американцев и диагностируется в Соединенных Штатах с частотой около 90 000 новых случаев в год. Хотя она широко известна как двигательное расстройство, ее воздействие на мозг и тело широко распространено и может включать ранние проблемы со зрением, слабоумие, нарушения сна и снижение функции кишечника.
Для исследования ученые создали мышей, у которых отсутствует ген белка VPS35 только в палочках — основных светочувствительных нейронах сетчатки. Известно, что VPS35 помогает клеткам распределять молекулы по соответствующим направлениям, в том числе отправляя аномальные белки на деградацию. Мутация в гене VPS35 связана с семейной формой болезни Паркинсона.
Исследователи заметили, что даже у молодых мышей палочки, лишенные VPS35, вскоре теряли свои синапсы — точки соединения с другими нейронами, — что приводило к ухудшению зрения, похожему на то, что наблюдается у пациентов с болезнью Паркинсона. Стали образовываться агрегаты альфа-синуклеина, и в конечном итоге, когда пораженные палочки начали отмирать, в сетчатке мышей появились крупные нерастворимые включения, похожие на тельца Леви, которые содержат агрегаты альфа-синуклеина и являются одним из классических патологических признаков болезни Паркинсона.
В рамках исследования ученые проследили взаимодействие VPS35 с другими белками и обнаружили доказательства того, что он не только уничтожает агрегированный альфа-синуклеин, но и предотвращает его агрегацию.
«Мы думаем, что это объясняет, почему мы увидели такой сильный эффект от отключения этого белка», — сказала Сун.
Результаты показывают, что новая модель может быть очень полезна для изучения механизмов заболевания и тестирования потенциальных методов лечения, добавила она. Преимущества модели включают быстро развивающийся процесс заболевания и отсутствие какой-либо искусственной модификации альфа-синуклеина мышей — в отличие от существующих моделей, которые вызывают патологию, используя избыточные, мутантные или немышиные формы белка.
Результаты с новой моделью также указывают на потенциальную новую стратегию обнаружения болезни Паркинсона. Даже у трехмесячных мышей, у которых отсутствует палочковый VPS35, исследователи могли бы использовать стандартное офтальмологическое устройство, называемое фундоскопом, для наблюдения за яркими пятнами «аутофлуоресценции», вызванными молекулами, называемыми липофусцин, которые связываются с агрегатами альфа-синуклеина. Сун и международные коллеги-врачи в настоящее время планируют клиническое испытание этого подхода.
Сун также планирует исследовать возможность использования мышей с нокаутированным геном VPS35 для изучения болезни Альцгеймера, поскольку мутации VPS35 также связаны с этим заболеванием.
«Это начало того, что, как мы ожидаем, станет очень интересным исследованием», — резюмирует Сун.
