Открытие нового механизма уклонения вирусов и моноклонального антитела, которое его нарушает, является достижением в области иммунотерапии, открывающим перспективы эффективного лечения, направленного на хозяина, для борьбы с инфекциями.
В статье, опубликованной в журнале Cell, описывается исследование, которое позволило группе исследователей выяснить, как SARS-CoV-2 обходит цитотоксический иммунный ответ, путем идентификации белка ORF6, который является ключевым фактором в этом механизме.
Цитотоксический иммунный ответ включает в себя Т-лимфоциты, которые убивают патогены, когда распознают клетки, несущие определенный антиген, при этом щадя соседние неинфицированные клетки.
Исследование проводилось под руководством Вильфредо Гарсиа-Белтрана и Джули Букау, научных сотрудников Института Рагона Массачусетской больницы общего профиля (MGH), Массачусетского технологического института (MIT) и Гарвардского университета в США. Первыми авторами статьи являются Марселла Кардосо, бразильский научный сотрудник-постдокторант Гарвардской медицинской школы (HMS) и MGH, и Джордан Хартманн, также из HMS. В исследовании также приняли участие ученые, связанные с учреждениями в Бразилии и Германии.
«Мы обнаружили, что SARS-CoV-2 способен избегать обнаружения иммунной системой, уменьшая следы, указывающие на присутствие вируса в клетках. В этом процессе вирус нарушает определенные белки на поверхности инфицированных клеток, чтобы подавить взаимодействие между ними и Т-лимфоцитами», — пояснил Кардосо.
Защитные клетки, известные как естественные киллеры (NK), играют основополагающую роль в обнаружении и борьбе с вирусами. Они являются частью врожденного иммунного ответа, первого барьера против инфекции. NKG2D, белок, экспрессируемый на поверхности NK, распознает и убивает инфицированные клетки (и раковые клетки), воздействуя на лиганды, вызванные стрессом и высвобождаемые инфекцией, такие как MIC-A и MIC-B. Это распознавание необходимо для удаления зараженных клеток из организма.
Систематический анализ белков SARS-CoV-2 привел к выводу, что ORF6 — уникальный и сохраняющийся среди сарбековирусов млекопитающих (подрод Coronaviridae, к которому принадлежит вирус, вызывающий COVID-19) — активно участвует в удалении этих важных сигнальных молекул инфицированных клеток, способствуя размножению вируса в организме хозяина.
Подтверждением этого механизма уклонения является тот факт, что когда рецепторы MIC-A и MIC-B были защищены антителом 7C6, используемым в качестве «щита», NK-клетки были гораздо более успешны в обнаружении и уничтожении инфицированных клеток.
Соавторами статьи являются еще четыре бразильца: Мария Сесилия Рамиро, аспирантка Школы медицинских наук Государственного университета Кампинаса (FCM-UNICAMP); и Фернанда Орси, Лисио Веллосо и Эрих де Паула, профессора FCM-UNICAMP.
«Исследования иммунного ответа у пациентов с тяжелой формой COVID-19 показали, что эта элиминация белков также происходила в этих случаях. Данные, собранные у пациентов во время госпитализации, были ключевыми для этого трансграничного исследовательского проекта, демонстрируя важность роли совместных исследований с больницами для сдерживания пандемий в режиме реального времени», — сказал Кардосо.
Образцы, собранные в больнице общего профиля и учебной больнице UNICAMP (Hospital de Clínicas), продемонстрировали большее разнообразие клинических результатов в ответ на действие различных штаммов вируса. «Параллельно мы проводили эксперименты in vitro, в которых клетки легочной ткани инфицировались живым вирусом», — сказал Кардосо.
В свете недавних доклинических онкологических испытаний, показавших, что моноклональное антитело 7C6 может предотвратить элиминацию MIC-A и -B (которые стимулируют NK и Т-клетки), исследователи решили проверить, будет ли оно также эффективным для ограничения уклонения вируса от иммунной системы.
«Мы ожидали, что этот подход не только стимулирует устранение инфицированных клеток, но и увеличит костимуляцию CD8 + T-клеток [лимфоцитов адаптивной иммунной системы, часто называемых цитотоксическими T-лимфоцитами, или CTL], тем самым активируя как врожденную, так и адаптивную иммунную систему», — пояснил Кардосо. Для проверки гипотез была проведена серия экспериментов и анализов in vitro.
«Знание того, как SARS-CoV-2 и другие коронавирусы влияют на эти белки и как это влияет на иммунный ответ, помогает нам лучше понять, как они взаимодействуют с организмом. Это также помогает определить возможные цели для новых методов лечения, чтобы укрепить иммунную систему и бороться с вирусными инфекциями», — сказал Кардосо.
Результаты открывают новые направления исследований в области противовирусной терапии, направленной на хозяина, поскольку открытие роли антитела 7C6 в усилении уничтожения клеток, инфицированных SARS-CoV-2, также указывает на возможные инновационные терапевтические стратегии.
«На основе этих результатов можно будет провести испытания in vivo с использованием трансгенных животных моделей с целью оценки клинической применимости стратегии. Необходимы дальнейшие этапы исследований, но результаты весьма многообещающие», — сказал Кардосо.
