Некодирующая ДНК — 98% нашего генома, не содержащая инструкций по созданию белков — может стать ключом к новому подходу к диагностике и лечению рака, согласно новому исследованию Института медицинских исследований Гарвана. Результаты, опубликованные в журнале Nucleic Acids Research, раскрывают мутации в ранее упускаемых из виду областях генома, которые могут способствовать формированию и прогрессированию по меньшей мере 12 различных видов рака, включая рак простаты, молочной железы и колоректальный рак.
Это открытие может привести к ранней диагностике и появлению новых методов лечения, эффективных при многих типах рака.
«Некодирующая ДНК когда-то называлась «мусорной ДНК» из-за ее очевидной нефункциональности», — говорит Аманда Хури, научный сотрудник Garvan и соавтор исследования. «Наше исследование обнаружило мутации в этих участках ДНК, которые могут открыть совершенно новый, универсальный подход к лечению рака».
Исследователи сосредоточились на мутациях, влияющих на сайты связывания для белка CTCF, который помогает сворачивать длинные нити ДНК в определенные формы. В своей предыдущей работе они обнаружили, что эти сайты связывания сближают отдаленные части ДНК, образуя трехмерные структуры, которые контролируют, какие гены включаются или выключаются.
«Мы уже определили подмножество участков связывания CTCF, которые являются «постоянными» — то есть они действуют как якоря в геноме, присутствующие в разных типах клеток», — говорит Хури. «Мы выдвинули гипотезу, что если эти якоря станут неисправными, это может нарушить нормальную трехмерную организацию генома и способствовать возникновению рака».
Чтобы проверить это, исследователи разработали новый сложный инструмент машинного обучения (ИИ) под названием CTCF-INSITE, который использовал геномные и эпигеномные особенности для прогнозирования того, какие сайты CTCF, вероятно, будут постоянными якорями в общей сложности 12 типов рака. Затем они оценили более 3000 образцов опухолей от пациентов с диагнозом 12 типов рака, доступных в базе данных Международного геномного консорциума, и обнаружили, что постоянные якоря были богаты мутациями.
«Используя наш инструмент машинного обучения, мы идентифицировали постоянные сайты связывания CTCF в 12 различных типах рака», — говорит Вэньхань Чен, первый автор исследования. «Примечательно, что мы обнаружили, что каждый образец рака имел по крайней мере одну мутацию в постоянном сайте связывания CTCF».
«Это исследование подтвердило, что постоянные сайты связывания CTCF являются «мутационными горячими точками» в раковых опухолях. Мы считаем, что эти мутации дают раковым клеткам преимущество в выживании, позволяя им размножаться и распространяться», — добавляет Хури.
Результаты могут иметь широкие последствия для понимания и лечения многих типов рака. «Большинство новых методов лечения рака должны быть тщательно нацелены на определенные мутации, не всегда общие для разных типов опухолей, но поскольку эти якоря CTCF мутируют в нескольких различных типах рака, мы открываем возможность разработки подходов, которые могут быть эффективны для нескольких видов рака», — говорит профессор Сьюзан Кларк, руководитель лаборатории эпигенетики рака в Гарване и ведущий автор исследования.
В настоящее время исследователи планируют провести дальнейшие крупномасштабные эксперименты с использованием редактирования генов CRISPR, чтобы изучить, как эти якорные мутации нарушают трехмерный геном и потенциально способствуют росту рака.
«Теперь, когда мы обнаружили то, что мы считаем критическими якорями генома, и показали, что они важны для поддержания гомеостаза архитектуры генома, становится понятным, что эти некодирующие мутации ДНК нарушат этот гомеостаз в раковой клетке — гипотеза, которую мы проверим, когда отредактируем их», — говорит профессор Кларк. «Наблюдая за последующим воздействием, мы надеемся определить ключевые гены или генные пути, на которые влияют мутации, которые могут служить маркерами для раннего выявления рака или мишенями для новых методов лечения».
«Нахождение этих подсказок, скрытых в огромном объеме данных, является ярким примером того, как искусственный интеллект стимулирует медицинские исследования», — говорит Кларк. «Это совершенно новый рубеж в изучении рака, и мы рады исследовать его дальше».
