Меланома, возникающая из клеток, продуцирующих пигмент, известных как меланоциты, является самой смертоносной формой рака кожи. Основной причиной меланомы является чрезмерное воздействие ультрафиолетового света, солнечного света или других источников, что может вызвать мутации, способствующие образованию опухолей. Группа под руководством фармаколога LMU профессора Кристиана Гримма (Институт фармакологии и токсикологии им. Вальтера Штрауба) и доктора Карин Бартель (Факультет химии и фармации) в настоящее время изучает молекулярные механизмы опухолеобразования. Как показывают исследователи, взаимодействие двух белков — ионного канала TPC2 и фермента Rab7a — играет решающую роль, поскольку они способствуют росту и метастазированию меланомы.
Исследования показали, что определенные мутации, повышающие активность ионного канала TPC2, связаны со светлой кожей, светлыми волосами и альбинизмом. Эти черты делают людей особенно восприимчивыми к меланоме, поскольку их кожа обеспечивает меньшую защиту от вредного ультрафиолетового излучения. И наоборот, потеря TPC2 связана с уменьшением риска меланомы. Ионный канал контролирует распад важных белков в эндолизосомах — клеточных органеллах, которые участвуют в процессах транспорта и деградации — и, таким образом, влияет на сигнальные пути, которые регулируют рост опухоли.
Как и TPC2, белок Rab7a является важным регулятором эндолизосомальной системы. Более того, более ранние протеомные анализы показали, что Rab7a является потенциальным партнером взаимодействия TPC2. Используя современные методы, такие как электрофизиология эндолизосомального пэтч-клампа и измерение высвобождения лизосомного кальция с помощью флуоресцентной микроскопии, исследователи установили, что на функциональном уровне действительно существует взаимодействие между Rab7a и TPC2, которое способствует росту и инвазивности клеток меланомы. Напротив, фармакологическое ингибирование Rab7a снижает активность TPC2 и, таким образом, рост меланомы.
«Наши результаты показывают, что Rab7a, усиливая активность TPC2, играет ключевую роль в регуляции роста опухоли», — говорит Гримм. «В частности, активация TPC2 Rab7a снижает уровни определенного белка. Этот белок повышает стабильность фактора транскрипции, который является ключевым регулятором в меланоцитах и меланомах, и способствует их пролиферации и выживанию».
Особенно примечательным открытием, по словам исследователей, стало то, что эффекты взаимодействия Rab7a и TPC2 можно было продемонстрировать in vivo. В мышиных моделях с клетками меланомы без Rab7a или TPC2 они обнаружили, что размер опухоли и метастазы были значительно уменьшены. «Взаимодействие между Rab7a и TPC2 может проложить путь для новых терапевтических стратегий, нацеленных на специфические сигнальные пути, которые способствуют росту меланомы и метастазированию», — заключает Гримм.
