Ученые выяснили, как определенные бактерии E. coli в кишечнике способствуют развитию рака толстой кишки, связываясь с кишечными клетками и выделяя токсин, повреждающий ДНК. Исследование, опубликованное в Nature , проливает свет на новый подход к потенциальному снижению риска рака. Исследование было проведено группами профессора Ларса Вереке (Центр исследований воспаления VIB-UGent) и профессора Хана Ремаута (Центр структурной биологии VIB-VUB).
Рак толстой кишки занимает третье место среди наиболее распространенных и смертоносных видов рака. Тревожно, что его заболеваемость растет, особенно среди молодых людей. Новые данные указывают на то, что определенные бактерии в микробиоте кишечника (совокупность в первую очередь здоровых бактерий в нашем кишечнике) могут способствовать развитию рака толстой кишки посредством в значительной степени неизвестных механизмов.
Одной из предполагаемых бактерий, способствующих развитию рака, является pks+ E. coli, которая производит генотоксин под названием «колибактин». Колибактин способен связывать и повреждать ДНК человека, вызывая мутации, которые могут увеличить риск рака. Эти бактерии и вызываемые ими мутации чрезвычайно распространены у пациентов с раком толстой кишки.
До сих пор было неясно, как pks+ E. coli может достигать и повреждать стенку кишечника, способствуя развитию рака. Эксперименты групп профессора Ларса Вереке (VIB-UGent) и профессора Хана Ремаута (VIB-VUB) показали, что эти бактерии переключаются между состоянием свободного плавания и режимом, в котором они прикрепляются к слизистой оболочке кишечника (кишечному эпителию). Это прикрепление становится возможным благодаря специфическим бактериальным пилям, длинным тонким белковым волокнам на поверхности бактерий, которые заканчиваются адгезинами, способными связывать рецепторы на клетках кишечного эпителия.
«Мы обнаружили, что связывание пилей значительно увеличивает количество, размер и агрессивность опухолей толстой кишки», — говорит соавтор исследования Мод Янс (VIB-UGent).
«Наши эксперименты показывают, что связывание pks+ E. coli с кишечным эпителием можно рассматривать как критический шаг в развитии рака толстой кишки», — говорит соавтор исследования профессор Ларс Вереке (VIB-UGent). «Мы обнаружили, что, вмешиваясь в эти механизмы прикрепления бактерий, можно значительно замедлить развитие опухоли».
«Мы смогли идентифицировать специфические бактериальные адгезины, которые опосредуют связывание с клетками толстой кишки: FimH и FmlH», — говорит соавтор исследования Магдалена Колата (VIB-VUB). «Мы предположили, что связывание этими адгезинами позволяет бактериям вырабатывать генотоксин колибактин вблизи эпителиальных клеток, что приводит к повреждению ДНК и развитию рака».
Действительно, команда продемонстрировала, что удаление адгезинов лишает бактерии способности доставлять колибактин и вызывать повреждение ДНК.
«Основываясь на наших открытиях, мы протестировали терапевтический подход для предотвращения прикрепления бактерий с помощью молекул, которые блокируют связывание этих важных бактериальных адгезинов. Примечательно, что мы смогли радикально подавить повреждение ДНК и развитие опухолей в доклинических моделях», — говорит Янс. «Этот терапевтический подход очень многообещающий, поскольку он успешно воздействует на вредные штаммы E. coli , не затрагивая полезные кишечные микробы, в отличие от антибиотиков».
Исследователи также подчеркивают, что западный образ жизни может сделать стенки нашего кишечника более уязвимыми для вредных бактерий, включая pks+ E. coli.
Новые результаты также проливают свет на тайну, которая до сих пор остается тайной в этой области: некоторые штаммы E. coli , одобренные и используемые в качестве пробиотиков (живых бактерий, которые, как считается, способствуют укреплению здоровья), несут гены pks, но не приводят к повышению риска развития рака в лабораторных экспериментах.
«Мы показываем, что такие штаммы действительно вырабатывают колибактин и что они экспрессируют адгезины FimH и FmlH, используемые патогенными штаммами для доставки токсина в эпителиальные клетки», — говорит соавтор исследования профессор Хан Ремаут (VIB-VUB). «Оказывается, эти штаммы содержат вариант FimH, который не очень хорошо связывается, поэтому токсин колибактин не достигает своей цели».
Однако авторы показывают, что для восстановления прочного связывания FimH и генотоксической активности этих штаммов достаточно всего нескольких мутаций, что подчеркивает необходимость пересмотра их рассмотрения в качестве безвредных пробиотиков.
