Группа ученых из Института нейронаук Университета Барселоны (UBneuro) провела исследование, описывающее новый молекулярный механизм, который влияет на обработку РНК и изменяет процесс синтеза белка в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Исследование, которое проводилось на образцах, взятых у пациентов после смерти, и на животных моделях заболевания, будет способствовать разработке будущих методов лечения этой деменции и других неврологических расстройств.
Кристина Малагелада, которая руководила исследованием, и Генис Кампой-Кампос, его первый автор, опубликовали статью в Nucleic Acids Research. Малагелада является профессором факультета медицины и наук о здоровье UB и UBneuro и вместе с Кампой-Кампос являются членами Центра биомедицинской исследовательской сети по нейродегенеративным заболеваниям (CIBERNED).
Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным типом деменции и вызывает постепенное снижение познавательных способностей, памяти и языковых навыков, а также эмоциональные и психиатрические расстройства. Она характеризуется накоплением β-амилоидных бляшек снаружи нейронов и гиперфосфорилированного тау-белка внутри нейронов, которые изменяют функцию мозга и вызывают гибель клеток.
Теперь это исследование раскрывает ранее неизвестную роль белка RTP801, фактора реакции на стресс, который в изобилии присутствует у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера. Согласно результатам, этот белок может изменять молекулярные механизмы, которые поддерживают выживание нейронов, влияя на трансляцию РНК в белки.
Малагелада говорит, что «до сих пор мы знали, что белок RTP801, который обнаружен в нейронах гиппокампа, участвует в патологии болезни Альцгеймера, как мы опубликовали в предыдущей статье. Тогда мы обнаружили, что уровни этого белка были значительно повышены как в мышиных моделях болезни Альцгеймера, так и в посмертных образцах пациентов, и эти значения коррелировали с прогрессированием заболевания».
«На механистическом уровне мы наблюдали, что снижение экспрессии RTP801 предотвращало когнитивные дефициты и воспаление, особенно за счет смягчения активации инфламмасомы гиппокампа, то есть механизма, который обрабатывает цитокины при воспалительных реакциях и запускает глиоз (реактивацию и пролиферацию глиальных клеток)», — продолжает эксперт.
Исследование описывает, как фактор RTP801 негативно регулирует активность комплекса тРНК-лигазы (тРНК-LC), который имеет решающее значение для обработки молекул РНК. В контексте болезни Альцгеймера более высокие уровни RTP801 могут ингибировать этот комплекс и вызывать проблемы в сплайсинге РНК и последующей выработке соответствующих белков, таких как нейротрофический фактор мозга (BDNF), усугубляя когнитивные проблемы в мышиной модели болезни Альцгеймера.
Кампой-Кампос отмечает, что «в этом исследовании мы обнаружили, что высокие уровни RTP801 мешают комплексу тРНК-лигазы, который отвечает за обработку РНК, в частности, в процессе лигирования ее экзонов после расщепления интронов. Этот процесс происходит как в матричной РНК, которая содержит информацию для построения белка, так и в транспортных РНК, которые переносят аминокислоты для его трансляции». Исследователь подчеркивает, что «этот процесс жизненно важен для правильного синтеза белков в рибосомах — клеточных органеллах, где происходит трансляция РНК в белки».
«Интересно, что это взаимодействие между RTP801 и комплексом тРНК-лигазы также влияет на связывание РНК фактора транскрипции, называемого XBP1s. Этот фактор помогает клеткам справляться со стрессом в эндоплазматическом ретикулуме — органе, образованном набором цистерн и мембранных полостей в цитоплазме клетки — и способствует экспрессии BDNF, нейротрофина, имеющего решающее значение для синаптической передачи, памяти и выживания нейронов», - говорит Генис Кампой-Кампос.
Измененная обработка РНК — следствие высоких уровней RTP801 — крайне вредна для нейронов, нарушая их способность синтезировать белки и реагировать на стресс. Как указывает Малагелада, эта измененная обработка РНК добавляет новый токсичный компонент к ранее известной эволюции болезни Альцгеймера. «Теперь мы выносим на обсуждение токсичность несвязанных РНК и ее последствия как новый нейродегенеративный механизм при болезни Альцгеймера», — говорит она.
Открытие новых функций белка RTP801 может открыть будущие терапевтические возможности для лечения нейродегенеративных патологий и сохранения функций мозга и здоровья нейронов. В этом смысле Малагелада указывает, что «если мы сможем разработать ингибиторы белка RTP801 — над чем мы сейчас работаем — или сохранить активность комплекса тРНК-лигазы, мы могли бы специально блокировать наиболее токсичные функции этого фактора и сохранить основные нейронные процессы».
Исследователи приходят к выводу, что «это открывает новый спектр инновационных терапевтических возможностей в контексте этих неврологических расстройств».
