Всемирный консорциум по лекарственной устойчивости к туберкулезу собрал более 12 000 изолятов Mycobacterium tuberculosis из 23 стран и изучил их генетическое разнообразие. При анализе штаммов исследователи обнаружили новые гены, придающие микобактериям устойчивость к 13 антибиотикам первой и второй линии. Из 12 289 штаммов туберкулеза более половины были устойчивы по крайней мере к одному лекарству. Исследование было опубликовано в двух статьях в PLoS Biology. На сегодняшний день это самый большой каталог изолятов ТБ, работающий по системе «один изолят — один анализ сам по себе».
Туберкулез является одним из самых распространенных инфекционных заболеваний в мире. По данным ВОЗ, ежегодно в мире заболевает до 10 миллионов человек. Хотя штаммы, устойчивые к антибиотикам, лечатся, они ежегодно убивают до 1,5 миллиона человек. Туберкулез на сегодняшний день является вторым самым смертоносным инфекционным заболеванием (с COVID на первом месте). Высокая смертность связана с появлением лекарственной устойчивости у возбудителя туберкулеза - микобактерии Mycobacterium tuberculosis.
В 2020 году ВОЗ обнаружила почти полмиллиона случаев, когда микобактерии были устойчивы к рифампицину, препарату первой линии, впервые назначенному пациенту. Три четверти случаев оказались полирезистентными, то есть нечувствительными к другим препаратам. Поэтому для определения эффективного лечения важно получить как можно больше информации о генетических вариантах и распространенности различных штаммов микобактерий.
Исследователи из консорциума CRyPTIC получили 15 211 изолятов Mycobacterium tuberculosis из 23 трех стран. Из-за трудностей культивирования пришлось взять более 2000 образцов из первого и наиболее полного изолята. Геномная информация для окончательной выборки из 12 289 изолятов была получена с использованием полногеномного секвенирования нового поколения. Затем исследователи проанализировали их лекарственную устойчивость к 13 антибиотикам первой линии (рифампицин, изониазид и этамбутол) и антибиотикам второй линии (амикацин, канамицин, рифабутин, левофлоксацин, моксифлоксацин, этионамид, бедаквилин, клофазимин, деламанид и линезолид). Для изониазида и рифампицина (49,0% и 38,7%) исследователи показали самый высокий процент нечувствительных штаммов. Среди препаратов второго ряда у левофлоксацина самая высокая доля резистентных изолятов (17,6%), а у бедаквилина самая низкая (0,9%). Из 12 289 изолятов 6 814 образцов (55,4%) были устойчивы по крайней мере к одному лекарственному средству, и из них 4 685 изолятов оказались полирезистентными.
Отчет о фенотипах резистентности четырех основных филогенетических групп микобактерий туберкулеза. N — количество изолятов, устойчивых хотя бы к одному из 13 препаратов. INH S - чувствительность к изониазиду, RIF S - чувствительность к рифампицину, INH R - устойчивость к изониазиду, RR - устойчивость к рифампицину, MDR - множественная лекарственная устойчивость, pre-XDR - близкая к широкой лекарственной устойчивости, XDR - широкая лекарственная устойчивость.
Для 10 228 изолятов исследователи провели полногеномный поиск ассоциаций на основе олигонуклеотидов (GWAS), чтобы обнаружить неописанные механизмы, вызывающие лекарственную устойчивость. GWAS обнаружил генетическую изменчивость в кодирующих и некодирующих последовательностях микобактериального генома. Сигналы ассоциации были получены для сайта связывания репрессора транскрипции Rv1219c в промоторе Rv1218c при устойчивости к изониазиду, выше оперона vapBC20, расщепляющего 23S рРНК, и при устойчивости к линезолиду, а также для кодирующей области сайта cyp142 при устойчивости к клофазимину.
Ученые активно борются с туберкулезом: создаются новые лекарства и средства диагностики. Мы уже говорили, что ученым удалось создать эффективный экспресс-тест на туберкулез. Понимание механизма резистентности важно для разработки экспресс-тестов на лекарственную чувствительность микобактерий. Это улучшает терапию и создает основу для разработки новых препаратов, расширяющих возможности лечения.
