Фото из открытых источников
Исследования, проведенные в исследовательском институте Chiba Cancer Center в Японии, обнаружили удивительный способ, которым рак ускользает от иммунной системы. По сути, он взламывает иммунные клетки, перенося собственную дефектную митохондриальную ДНК (мтДНК) в Т-клетки, которые должны его атаковать.
Этот хитрый ход ослабляет иммунные клетки, делая их менее эффективными в остановке опухоли. Результаты могут помочь объяснить, почему некоторые методы лечения рака, такие как иммунотерапия, эффективны для некоторых пациентов, но не для других.
В исследовании, опубликованном в Nature, многогрупповое сотрудничество изучало, как раковые клетки взаимодействуют с инфильтрирующими опухоль лимфоцитами, типом Т-клеток, которые обычно борются с опухолями.
Клинические образцы от пациентов с меланомой и немелкоклеточным раком легких были проанализированы на предмет мутаций мтДНК. Митохондриальный перенос изучался с использованием митохондриально-специфических флуоресцентных репортеров и множественных моделей in vitro и in vivo. Оценивались функции лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, метаболические профили и ответы на ингибиторы иммунных контрольных точек.
Анализ образцов меланомы и легких показал, что митохондрии, энергетические двигатели клеток, могут переходить из раковых клеток в Т-клетки. Эти перенесенные митохондрии несли функциональные ошибки в своей ДНК, которые мешали процессам производства энергии и функционирования Т-клеток.
Митохондрии необходимы для питания клеток, включая Т-клетки, которые в значительной степени зависят от выработки энергии для борьбы с раком. Но когда раковые клетки передают свои дефектные митохондрии, они теряют способность нормально функционировать, подавляя энергию Т-клеток и вызывая их истощение.
Передача наблюдалась двумя основными способами: туннелирование нанотрубок и внеклеточных везикул. Нанотрубки выходят наружу и туннелируют в Т-клетку, создавая крошечные проходы между клетками, которые доставляют митохондрии напрямую. Внеклеточные везикулы образуются как пузырьки, выделяемые раковыми клетками, инкапсулирующие мтДНК и другие молекулы.
Попав внутрь Т-клеток, поврежденные митохондрии заменяют здоровые с помощью механизма, который обычно работает в обратном порядке, когда здоровые митохондрии мигрируют, чтобы заменить поврежденные. Исследование показало, что раковые клетки защищают свои перенесенные митохондрии, прикрепляя молекулы, которые не дают Т-клеткам их разрушать.
Ингибиторы иммунных контрольных точек произвели революцию в лечении рака. Но не все хорошо реагируют на эти препараты. Это исследование показало, что пациенты, чьи опухоли имели больше митохондриальных мутаций, с меньшей вероятностью получали пользу от ингибиторов контрольных точек, вероятно, потому, что митохондриальный взлом уже поставил под угрозу их Т-клетки.
Исследователи заблокировали высвобождение внеклеточных везикул из раковых клеток с помощью соединения под названием GW4869, которое подавляет выработку небольших внеклеточных везикулоподобных экзосом. Применение этого ингибитора в их моделях показало значительное снижение митохондриального переноса из раковых клеток в Т-клетки. Это вмешательство помогло предотвратить захват Т-клетками поврежденных митохондрий, уменьшив их дисфункцию.
В результате Т-клетки продемонстрировали улучшенную выработку энергии, снижение маркеров истощения и лучшую способность выполнять свои иммунные функции. Стратегия блокирования восстановила эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек, особенно в опухолях с высоким уровнем митохондриального переноса. Эти результаты показывают, что нацеливание на внеклеточные везикулы может быть многообещающей стратегией противодействия тактике уклонения от иммунного ответа рака.
Обычно наука работает небольшими, итеративными шагами к открытию, и каждый новый элемент знания ставит на место часть большой головоломки. Это открытие помогает объяснить, почему некоторые методы лечения неэффективны, и раскрывает механизм, стоящий за их неэффективностью. Примечательно, что оно также нашло потенциальное решение, представляющее собой значительный скачок для будущих исследований, на котором можно строить.
