В недавней обзорной статье в журнале Nature Reviews Genetics исследователи обсудили современное понимание потери Y-хромосомы (LOY) и ее влияние на различные заболевания и иммунную систему. Их выводы указывают на то, что LOY — это динамическая мутация, которая существенно влияет на функционирование иммунной системы, подчеркивая ее роль как потенциального биомаркера и цели лечения.
Микроядра и потеря Y-хромосомы: образование микроядер, небольших клеточных структур, содержащих хромосомы или их фрагменты, играет решающую роль в распаде Y-хромосомы, связывая LOY с геномной нестабильностью и процессами старения.
LOY в мужских клетках человека впервые был обнаружен более 60 лет назад, но привлек значительное внимание лишь недавно. Первоначально считалось, что он не оказывает существенного влияния за пределами половой дифференциации и производства спермы, но теперь LOY признан распространенной соматической мутацией с широкими эффектами.
Недавние исследования показали, что LOY возникает из-за митотических ошибок, часто включающих захват Y-хромосомы в микроядра, которые в конечном итоге распадаются. Исследования с 2014 года связывают LOY с повышенным риском смертности, рака и болезни Альцгеймера, а факторы окружающей среды, такие как курение, способствуют его возникновению. В отличие от других мутаций, LOY всегда является мозаичным событием и не может быть унаследован.
Недавние достижения в секвенировании Y-хромосомы оживили исследования, углубив наше понимание роли LOY в здоровье и болезнях. Более того, LOY все чаще рассматривается как маркер нестабильности генома и биологический индикатор экологического стресса.
LOY происходит из-за ошибок деления клеток, в результате чего Y-хромосома распадается или теряется. Уникальная структура Y-хромосомы и ее короткие концы (теломеры) повышают вероятность ее попадания в крошечные структуры, называемые микроядрами, которые в конечном итоге распадаются. Этот процесс связан со старением, поскольку старые клетки, как правило, имеют больше микроядер, что приводит к более высоким шансам LOY.
Это состояние в первую очередь связано со старением, поскольку риск увеличивается с возрастом из-за большего количества делений клеток с течением времени. Распространенность LOY экспоненциально возрастает у мужчин старше 40 лет и может быть обнаружена даже у более молодых людей, например, в возрасте 19 лет. Исследования подтверждают сильную корреляцию с возрастом и LOY, которая также наблюдается у других видов.
Экологические факторы, помимо курения: воздействие токсинов окружающей среды, таких как мышьяк и глифосат, связано с повышенным риском синдрома LOY, что позволяет предположить, что загрязнители окружающей среды могут усугублять нестабильность генома и восприимчивость к болезням у мужчин.
Помимо возраста, факторы окружающей среды, такие как курение и воздействие токсинов, таких как мышьяк и глифосат, способствуют LOY. Курение, в частности, увеличивает риск LOY, но прекращение курения может снизить его. Генетическая предрасположенность является еще одним фактором, при этом 156 геномных локусов, идентифицированных как связанные с LOY, многие из которых участвуют в восстановлении ДНК и регуляции клеточного цикла.
LOY часто встречается в клетках крови, влияя на иммунную функцию и способствуя риску заболеваний, включая некоторые виды рака. Он реже встречается в таких тканях, как клетки щеки и атеросклеротические бляшки. Влияние LOY на здоровье включает сокращение продолжительности жизни у мужчин по сравнению с женщинами, с потенциальными связями с заболеваниями мозга, такими как болезнь Альцгеймера.
Кроме того, LOY преимущественно присутствует в клетках с высокой скоростью обновления, таких как кроветворные клетки, что подчеркивает его динамическую природу и связь со старением.
LOY в клетках приводит к удалению генов, кодируемых хромосомой Y, что влияет на иммунные функции лейкоцитов и может привести к гипометилированию генов во время дифференциации лейкоцитов. Нарушение регуляции рецепторов иммунных контрольных точек, таких как PD1 и LAG3, связано с нарушением иммунных реакций, включая снижение противоопухолевого иммунитета.
LOY также влияет на количество тромбоцитов и эритроцитов, что может способствовать возникновению осложнений, таких как тромбоз, у тяжелобольных мужчин с коронавирусной инфекцией 2019 года (COVID-19).
Состояние является динамическим, с LOY-позитивными клетками, которые расширяются и сокращаются с течением времени. Исследования показали связь между LOY и половыми гормонами, включая измененные уровни тестостерона и более высокие уровни глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG).
Связь с половыми гормонами: LOY связан с измененными уровнями тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что указывает на сложное взаимодействие между генетической потерей и гормональной регуляцией при старении и болезнях.
Пораженные клетки могут подвергаться положительному отбору, способствуя созданию иммуносупрессивной среды, которая может способствовать росту опухоли. Это селективное преимущество наблюдалось в моноцитах, Т-клетках и естественных клетках-киллерах, с различным воздействием на иммунную регуляцию в зависимости от типа клеток. В некоторых клетках LOY может нарушать иммунные реакции в опухолях, тогда как его воздействие на моноциты отличается.
LOY связан с различными заболеваниями, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, и инфекционные заболевания, такие как COVID-19. При болезни Альцгеймера LOY в микроглии способствует нейровоспалению, тогда как при ССЗ моноциты с LOY вызывают сердечный фиброз через сигнализацию, опосредованную TGFβ.
Ранние исследования показали, что LOY в клетках крови коррелирует с более короткой продолжительностью жизни и повышенной восприимчивостью к таким заболеваниям, как рак, особенно у мужчин.
Во время COVID-19 LOY в иммунных клетках, таких как нейтрофилы, связан с худшими результатами у мужчин. Эти результаты свидетельствуют о том, что LOY может играть роль в прогрессировании заболевания, особенно у мужчин, ослабляя иммунные реакции, и необходимы дальнейшие исследования для выяснения основных механизмов.
Исследования Y-хромосомы у людей вышли за рамки ее критической роли в определении пола, выявив ее участие в таких заболеваниях, как рак мочевого пузыря, сердечный фиброз и болезнь Альцгеймера. LOY связан с дисфункцией иммунной системы, старением и нестабильностью генома, особенно у мужчин, и может быть маркером хронических заболеваний. Хотя основные механизмы LOY все еще неясны, будущие исследования могут выявить конкретные мутации или факторы, которые вызывают LOY. Например, исследования, нацеленные на TGFβ на животных моделях, показали многообещающие результаты в смягчении сердечного фиброза, вызванного LOY, что указывает на его потенциал в качестве терапевтической цели. Эта мутация может объяснить более короткую продолжительность жизни у мужчин, поскольку она влияет на экспрессию генов и иммунные реакции, что позволяет предположить, что LOY является ключевым фактором в различиях в состоянии здоровья мужчин.
Необходимы дальнейшие исследования для понимания его эффектов и потенциальных терапевтических целей.
