Исследователи из Sinai Health обнаружили, что критический переход на раннем этапе развития человека регулируется не нашими собственными генами, а элементами ДНК, называемыми транспозонами, которые могут перемещаться по геному.
Это открытие бросает вызов нашему предыдущему пониманию этих неуловимых сегментов ДНК, проливая новый свет на их роль в развитии и болезнях человека.
«Люди склонны считать транспозоны чем-то вроде вирусов, которые захватывают наши клетки с единственной целью — размножаться», — говорит старший соавтор исследования Мигель Рамальо-Сантос из Научно-исследовательского института Луненфельда-Таненбаума (LTRI), входящего в состав Sinai Health, и профессор кафедры молекулярной генетики в Университете Торонто.
«Но здесь мы обнаружили, что эти элементы не являются просто геномными паразитами, а имеют важное значение для раннего развития», — сказал Рамальо-Сантос.
Исследование, опубликованное в журнале Developmental Cell, показывает, что мобильные элементы имеют решающее значение для обеспечения нормального развития эмбриональных клеток человека на ранних этапах развития, а не возврата их в прошлое.
Исследователи сосредоточились на мобильных элементах, известных как LINE-1, для длинного вкрапленного ядерного элемента-1. В отличие от наших собственных генов, которые составляют менее 2% нашего генома, элементы LINE-1 составляют ошеломляющие 20% генетического материала в наших клетках.
Некоторые элементы LINE-1 могут амплифицироваться и перемещаться по геному, встраиваясь в новые места. Поскольку они распространяются по собственной воле, что может нарушить нормальные функции генов, это принесло им прозвище «эгоистичная ДНК».
В течение многих лет ученые считали, что эти элементы в основном вредны, время от времени нанося ущерб геному и способствуя возникновению различных заболеваний — от гемофилии до неврологических расстройств и рака.
Хуан Чжан, старший соавтор и научный сотрудник, возглавлявший исследование, изначально нашел интригующим тот факт, что сообщения РНК LINE-1 широко распространены в ранних эмбрионах. Молекулы сообщений РНК транскрибируются из активных частей генома, что указывает на то, что элементы LINE-1 включаются на этих критических ранних стадиях.
«Если транспозоны плохие и опасные, почему мы видим их активными на ранней стадии развития эмбриона? Это эмбрион, который только начинает свое формирование. Любая опасная вставка в геном на этом этапе будет распространяться на протяжении всего развития индивидуума», — сказал Чжан.
Когда Чжан подавил экспрессию LINE-1 в культивируемых человеческих эмбриональных стволовых клетках (ЭСК), произошел обратный процесс, вернувший их к более примитивной 8-клеточной стадии. На этом этапе каждая из восьми клеток идентична и тотипотентна, способна развиваться как в эмбрион, так и в плаценту. Однако за пределами этой стадии, хотя ЭСК все еще могут формировать все фетальные клетки, они становятся все менее и менее способными вносить вклад в плаценту, через которую эмбрион получает питательные вещества от матери.
Дальнейшие эксперименты показали, что эти молекулы сообщений LINE-1 действуют как каркас для организации ДНК в трехмерном пространстве ядра клетки. Они помогают переместить хромосому 19 — дом для важных генов для стадии 8 клеток — в область подавления генов в ядре, гарантируя, что эмбрион сможет перейти к последующим стадиям без сбоев.
«Мы показываем, что LINE-1 регулирует экспрессию генов в критический поворотный момент, когда эмбрион начинает специализировать свои клетки для различных функций. Наши результаты указывают на то, что это не случайное явление, а жизненно важный эволюционный механизм», — сказал Чжан.
В дополнение к сюрпризам, эта новая роль элементов LINE-1 отклоняется от их типичного поведения прыжков в новые геномные местоположения и, таким образом, вызывая потенциально опасные мутации. Вместо этого, в этом критическом контексте, элементы LINE-1 исключительно способствуют прогрессированию развития, уникальное действие, которое подчеркивает их важность в раннем человеческом росте.
Это фундаментальное исследование имеет важные последствия для лечения бесплодия и использования стволовых клеток в регенеративной медицине. Более того, эта работа раскрывает новые роли LINE1, которые теперь можно исследовать в контексте заболеваний, в которых он участвует, от неврологических расстройств до рака.
